Мстислав Всеволодович Келдыш родился в 10 февраля (28 января) 1911 г. в г. Риге в профессорской семье с традициями, заложенными его дедами: по линии матери — полным генералом от артиллерии Скворцовым А. Н. и по линии отца — Келдышем М. Ф., закончившим духовную семинарию, но затем избравшим медицинскую стезю и дослужившимся до генеральского чина. Своё дворянское происхождение М. В. Келдыш никогда не скрывал (на вопрос анкеты о социальном происхождении отвечал: «из дворян»).

Окончил МГУ (1931), затем работал в ЦАГИ, МГУ (профессор с 1937), Математическом институте им. В. А. Стеклова АН СССР (МИАН). Директор Института прикладной математики АН СССР (ИПМ РАН) (1953—1978). Основные труды в области математики, механики и аэрогазодинамики летательных аппаратов. Келдыш внёс выдающийся вклад в развитие вычислительной и машинной математики в СССР, в создание эффективных методов расчёта задач атомной и космической техники. Он выступил одним из инициаторов развёртывания работ по исследованию космоса и созданию ракетно-космических систем, возглавив с середины 50-х годов XX века разработку теоретических предпосылок вывода искусственных тел на околоземные орбиты, а в дальнейшем — полётов к Луне и планетам Солнечной системы. Руководил научно-техническим советом по координации деятельности НИИ и КБ по созданию первого ИСЗ; внёс большой вклад в осуществление программ пилотируемых полётов, в постановку научных проблем и проведение исследований околоземного космического пространства, межпланетной среды, Луны и планет, в решение многих проблем механики космического полёта и теории управления, навигации и теплообмена. В те времена его деятельность в области космонавтики была засекречена, в газетах Келдыш условно назывался «теоретик космонавтики», хотя на посту Президента АН он выступал совершенно открыто. Важное место в деятельности Келдыша занимало научное руководство работами, осуществляемыми в сотрудничестве с другими странами по программе «Интеркосмос».

Его племянник С. П. Новиков также известен как выдающийся математик.

Келдыш — председатель Комитета по Ленинским и Государственным премиям при Совете Министров СССР (1964—1978), член многих иностранных академий (в том числе Международной академии астронавтики), научных учреждений и общественная Международная премия Гуггенхеймов по астронавтике. Делегат 22—25-го съездов партии, на которых избирался членом ЦК КПСС. Депутат Верховного Совета СССР 6—9-го созывов. Ленинская премия (1957), Сталинская премия (1942, 1946).